Attività di Ricerca

Laboratorio della Neuroinfiammazione

Recenti evidenze sperimentali indicano come l’infiammazione rappresenti un potenziale fattore patogenetico in molte malattie del sistema nervoso centrale, tra cui le malattie neurodegenerative croniche come l’Alzheimer e il Parkinson. Recenti scoperte hanno rivelato come l’interazione funzionale tra astrociti, microglia e neuroni regoli sia la sequenza di eventi infiammatori, cioè le cascate di mediatori infiammatori, sia l’esito patologico – cioè il danno ai neuroni.

I principali responsabili della risposta infiammatoria sono le cellule gliali, in particolare la microglia, che rappresenta la popolazione immunocompetente residente a livello del sistema nervoso centrale. Oltre alla microglia, gli astrociti attivati contribuiscono all’insorgenza dell’infiammazione rilasciando mediatori locali. Tra le molecole pro-infiammatorie, le citochine giocano un ruolo centrale nella auto-propagazione della neuroinfiammazione, in molte malattie neurodegenerative. Nonostante molte evidenze indichino come l’infiammazione cronica possa influenzare la patogenesi delle malattie degenerative, vi è un notevole dibattito in merito a quali molecole vengano prodotte e rilasciate da quali cellule e come le cascate infiammatorie vengano regolate.

Nel corso della mia attività di ricerca, ho focalizzato la mia attenzione sui meccanismi di comunicazione intercellulare che si svolgono nell’insorgenza di eventi neuro infiammatori e che portano alla neurodegenerazione. E’ stato studiato il crosstalk mediato da ATP tra astrociti e microglia, concentrandosi sulle conseguenze funzionali che l’attivazione di P2X7 induce nelle cellule microgliali. E’ stato dimostrato come l’ATP rilasciato dagli astrociti sia in grado di indurre la formazione ed il rilascio di microvescicole (MV) dalla membrana plasmatica delle cellule microgliali. Queste MV immagazzinano e rilasciano IL1-beta, una citochina fondamentale nella risposta neuroinfiammatoria che precede la neurodegenerazione (Bianco et al, J Immunol 2005). Più di recente abbiamo caratterizzato i meccanismi molecolari che mediano il rilascio di MV in seguito all’attivazione del recettore P2X7, ed abbiamo eseguito una caratterizzazione morfologica e biochimica delle MV, che rappresentano una popolazione di vescicole extracellulari distinte dagli esosomi (Bianco et al EMBO J 2009).

Queste cascate infiammatorie sono sperimentalmente difficili da studiare, poiché rimangono spesso sconosciuti i principali mediatori chimici ed il flusso sequenziale di informazioni molecolari tra i diversi tipi di cellule. Per ricreare la complessità del tessuto, ci avvaliamo di approcci microfluidici innovativi, sviluppati recentemente all’interno del mio laboratorio, che permettono di ricreare e modulare con precisione in vitro la complessità del tessuto In questo modo, è possibile comprendere il contributo specifico di ogni tipo cellulare all’interno di un contesto fisiopatologico ben definito. Inoltre, la possibilità di lavorare su microscala permette di eseguire esperimenti funzionali multiparametrici anche con campioni rari (come le sottopopolazioni di cellule tumorali) che in genere limitano in modo significativo gli esperimenti che possono essere condotti, a causa della scarsità di materiale.

Ci proponiamo di studiare le differenze nella modulazione degli eventi neuro infiammatori da parte delle cellule gliali, nonché l’azione esercitata dalle cellule immunitarie nel controllo della permeabilità della barriera ematoencefalica, attivata in maniera eccessiva durante l’infiammazione cronica, tipica dell’invecchiamento. Inoltre, ci proponiamo di validare nuovi approcci tecnologicamente avanzati, per lo sviluppo di terapie atte a ridurre gli eventi infiammatori che causano i fenomeni neurodegenerativi.